I danni immunologici indotti nel DNA, dalle radiazioni ionizzanti

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    Publication Date

    2019

    Source Authors

    Alan A Melcher,Anna C Wilkins, Emmanuel C Patin, and Kevin J Harrington

    Source Title

    I danni immunologici indotti nel DNA, dalle radiazioni ionizzanti

    Source Issue

    Journal of Pathology

    vol 247

    Page Range: 606-614

    Storicamente, la comprensione della citotossicità delle radiazioni si è incentrata sull’ apoptosi ,meccanismi autonomi delle cellule tumorali. La morte delle cellule tumorali si verifica quando si superano le rotture di un numero soglia di DNA a doppio filamento, decretando danni non riparabili indotti da radiazioni. Tuttavia, negli ultimi anni, l’importanza dei meccanismi immunitari di morte cellulare sono cresciuti esponenzialmente, così come l’impatto della radioterapia sulle compontenti cellulari non maligne ,del microambiente tumorale. Vie antivirali conservate che rilevano l’acido nucleico estraneo nel citosol e guidano le risposte dell’interferone a valle (IFN) attraverso la guanosina monofosfato-adenosina ciclica il monofosfato sintasi / stimolatore del percorso dei geni IFN (cGAS / STING) sono le componenti chiave del sistema immunitario e risposta al danno al DNA indotto da radiazioni. Nei modelli preclinici, l’induzione acuta di una risposta IFN di tipo 1 è importante per le risposte tumorali dirette alle radiazioni. Inibitori della risposta al danno del DNA mostrano la promessa nell’aumentare questa risposta infiammatoria dell’IFN. Tuttavia, una percentuale sostanziale di tumori evidenzia la segnalazione cronica di IFN prima della radioterapia, che paradossalmente guida l’immunosoppressione. Questo IFN cronico la segnalazione porta alla resistenza al trattamento e alle interazioni eterotipiche tra fibroblasti stromali e tumore le cellule contribuiscono a un fenotipo tumorale aggressivo. L’effetto della radioterapia sulle popolazioni di cellule mieloidi, in particolare i macrofagi associati al tumore, hanno un ulteriore impatto sul microambiente del tumore immunitario. I tumori umani mostrano maggiore eterogeneità genomica intratumorale e livelli di instabilità cromosomica più variabili di quelli sperimentali . Studi traslazionali di alta qualità sui cambiamenti immunologici che si verificano durante la radioterapia, consentiranno una migliore comprensione delle conseguenze immunologiche di danno al DNA indotto da radiazioni nei pazienti. Tuttavia esistono molti dati preclinici che indicano RIDD e la risposta immunitaria possono essere sfruttati per beneficio terapeutico. La radioterapia e l’immunoterapia come combinazione efficace sono già state dimostrate nello studio randomizzato e controllato con placebo :PACIFIC di fase III sull’inibitore PD-L1 durvalumab dopo chemioradioterapia nel cancro del polmone localmente avanzato .Qui, il vantaggio complessivo aggiunto in termini di tempo, mediano alla morte o metastasi a distanza dell’aggiunta di durvalumab era di poco più di 12 mesi .Inoltre, ci sono ancora molte cose che non sono chiare sulla relazione tra radioterapia e risposta immunitaria. Attualmente, c’è un urgente bisogno di specialisti ,i quali studi aventi endpoint traslazionali, permettano di profilare  i cambiamenti longitudinali che si verificano durante la sola radioterapia con radiazioni e ICB (o altri immunomodulatori trattamenti, inclusa la chemioterapia). Tali studi dovrebbero idealmente includere misure di CIN, biologia dei fibroblasti stromali e segnalazione IFN a basale e durante la radioterapia. Questi studi traslazionali ,dovrebbero approfondire la nostra comprensione dell’evoluzione dei tumori, dei loro microambienti associati e cloni TCR durante la radioterapia, aprendo la strada per guadagni terapeutici per i pazienti

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